概述

• 疾病特征：是一种异质性血液疾病，骨髓、外周血和其他器官中未成熟淋巴细胞增殖
• 发病率：美国年龄调整发病率为每年每10万人1.8例，2024年预计新增约6550例，死亡1330例
• 诊断年龄：中位诊断年龄17岁，53.5%患者诊断时<20岁，29.6%患者诊断时≥45岁，13.7%患者诊断时≥65岁
• 风险因素：年龄>70岁、接触放化疗、遗传疾病（如唐氏综合征等）
• 治愈率与生存率：近几十年儿童治愈率和生存率显著提高，成人患者生存率仍低，婴儿<1岁生存率近30年无改善

指南制定相关

• 文献搜索标准：更新指南前，用特定搜索词在PubMed数据库搜索自上次更新后发表的ALL关键文献，限定文章类型
• 敏感/包容语言使用：使用促进公平、包容和代表性的语言，引用未用包容术语的组织或来源数据时会继续使用特定术语

指南更新（NCCN 2025年第1版）

全局更新

• 参考文献更新
• 移除临床风险分层页面及相关链接

各章节更新

• ALL - 1：诊断修改，推荐患者至专业中心评估、诊断和治疗；分子特征检测修改；分类修改
• ALL - 1A：混合表型急性白血病分类标准脚注修改；T - ALL/T - LBL亚型脚注修改；新增脚注
• ALL - 2：B - ALL细胞遗传学和分子预后风险分层不良风险组新增细胞遗传学和分子改变
• ALL - 2A：脚注修改和新增
• ALL - 3：检查推荐修改
• ALL - 4、ALL - 4A、ALL - 5、ALL - 5A、ALL - 6、ALL - 6A、ALL - 8、ALL - 8A、ALL - D：页面大幅修订
• ALL - 7：监测时间修改
• ALL - B：治疗建议修改；脚注修改
• ALL - C：胰腺炎、脑血栓等处理建议修改；新增低纤维蛋白原血症章节
• ALL - F：可测量（微小）残留病评估新增内容

诊断

临床表现

• 通常非特异性，包括疲劳、发热、盗汗、体重减轻、呼吸困难、头晕、感染、易瘀伤或出血等，儿童可能仅有关节或四肢疼痛

诊断标准

• 一般需骨髓穿刺和活检材料血液病理学检查显示≥20%骨髓原始淋巴细胞，外周血有大量循环病变时可替代骨髓，建议每微升≥1000个循环原始淋巴细胞
• WHO将ALL和淋巴母细胞淋巴瘤视为同一实体，根据病变主要位置区分

血液病理学评估

• 包括形态学检查、流式细胞术全面免疫表型分析、白血病克隆基线流式细胞术和/或分子特征分析以利于后续MRD分析

分子特征检测

• 细胞遗传学和分子预后风险分层
• 检测方法：间期荧光原位杂交、逆转录聚合酶链反应、下一代测序等

分类

• 确定WHO和ICC ALL亚型及细胞遗传学和临床风险组
• B - ALL和T - ALL有多种特定遗传异常亚型，WHO分类更新时有新实体加入

检测方法

复发性遗传异常评估

• 常规细胞遗传学：G显带中期染色体核型分析
• FISH检测：检测特定遗传异常
• RT - PCR检测：测量BCR::ABL1转录本大小
• NGS检测：用于BCR::ABL1/Ph阴性或Ph样样本
• CMA/aCGH检测：用于非整倍体或核型不佳情况
• 特殊易位检测：t(12;21)需FISH或PCR识别

免疫表型分析

ALL分类

• B细胞谱系ALL
  • 早期前体B - ALL：特征及预后相关
  • 前B - ALL：特征及命名由来
  • 成熟B - ALL：特征及CD20表达情况
• T细胞谱系ALL
  • 各亚型分布：皮质/胸腺型、髓质/成熟型、早期T - ALL
  • ETP - ALL：特征及预后
• 相关血液系统恶性肿瘤
  • ALALs/MPALs分类：基于遗传学异常和免疫表型
  • 免疫表型分析作用：建立白血病相关表型

细胞遗传学和分子亚型

常见异常及频率

• 儿童与成人差异：如超二倍体、ETV6::RUNX1等
• 各亚型预后：有利与不利预后亚型

特定亚型特征及治疗

• BCR::ABL1样/Ph样ALL：特征及治疗潜力
• B - ALL伴iAMP21：特征及预后
• 其他亚型：如KMT2A重排、低二倍体等

细胞遗传学和分子预后风险分层（B - ALL）

标准风险

• 超二倍体（51 - 65条染色体）
• t(12;21)(p13;q22)等

不良风险

• 低二倍体等多种异常

初始检查

通用检查

• 病史和体格检查
• 全血细胞计数等多项检查

特殊检查

• 中枢神经系统检查
• 影像学检查
• 感染评估等

实验室检查

• 血常规及分类
• 血液生化
• 凝血及TLS相关检查
• 感染相关评估
• 生育相关检查

影像学检查

• CT扫描
• PET/CT
• 头部影像检查

其他检查

• 心功能评估
• 移植评估
• 中枢神经系统评估

预后因素和风险分层

通用因素

• 年龄、WBC计数等

AYA患者

• 风险标准演变：从POG/CCG到COG
• 预后较差原因：生物学和社会因素

成人患者

• 临床因素：年龄和WBC计数
• 细胞遗传学因素：Ph状态及其他异常
• T - ALL相关因素：ETP - ALL及基因突变

NCCN风险评估建议

• B - ALL分层：基于t(9;22)和年龄
• T - ALL分层：考虑年龄和其他因素

Minimal Residual Disease (MRD)

Role of MRD Evaluation

• Definition: Leukemic cells below conventional morphologic detection
• Quantification methods
  • FDA - approved NGS - based assay for fusion genes or clonal rearrangements
  • Multiparameter flow cytometry for leukemia - associated immunophenotypes
  • Real - time quantitative PCR for fusion genes
• Sensitivity: Current methods can detect at thresholds of fewer than $10^{-4}$ bone marrow MNCs

MRD Assessment in Childhood ALL

• Prognostic significance
  • Higher MRD levels correlate with increased relapse risk
  • MRD evaluation is an independent predictor of outcome
• Early assessment
  • MRD assessment during induction predicts outcomes
  • E.g., MRD at day 19 of induction is associated with relapse
• Risk stratification
  • Based on MRD status at days 33 and 78 (AIEOP - BFM ALL 2000 study)
  • Different risk groups have distinct 5 - year EFS and OS rates
• Treatment implications
  • Treatment reduction for low - risk patients based on MRD
  • Augmented post - remission therapy for high - risk patients
  • MRD for HCT decision in intermediate - risk patients
• Relapsed setting
  • MRD after reinduction predicts second relapse
  • Early MRD assessment may predict subsequent relapse

MRD Assessment in Adult ALL

• Prognostic significance
  • Strong correlation between MRD and relapse risk
  • Post - induction MRD is an independent predictor of relapse
• Risk groups by MRD status
  • GMALL 06/99 study identified low, intermediate, and high - risk groups
  • MRD is the only significant independent predictor in multivariate analysis
• Treatment implications
  • Post - consolidation MRD has prognostic significance
  • MRD status may guide allogeneic HCT decisions
• Kinetics of leukemic cell clearance
  • Adults have a slower clearance rate than children

NCCN Recommendations for MRD Assessment

• Sample: Preferred is the first small - volume bone marrow aspirate
• Testing methods
  • Six - color flow cytometry and PCR/NGS for detection
  • Confirm negative flow cytometry with FDA - approved NGS
• Timing: Based on treatment protocol, including after induction and consolidation
• Considerations: Immunophenotype and genotype impact MRD significance
• Monitoring frequency: Increase for molecular relapse or Ph - positive ALL
• Treatment decision: MRD positivity at induction end may prompt allogeneic HCT

可测量（微小）残留病评估

• 新增内容，参考ALL - F

治疗阶段概述

• 治疗方案
  • BFM 多药方案改良版
  • 超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松（hyper - CVAD）方案
• 治疗阶段
  • 诱导治疗
  • 巩固治疗
  • 维持治疗
• 中枢神经系统（CNS）预防与治疗

诱导治疗

目的

• 清除骨髓中白血病细胞，降低肿瘤负荷

常用方案

• 长春新碱、蒽环类、皮质类固醇联合或不联合左旋门冬酰胺酶和/或环磷酰胺
• hyper - CVAD 方案：含八个交替治疗周期

地塞米松与泼尼松对比

• 地塞米松：降低 CNS 复发风险、改善无事件生存期（EFS），但毒性大
• 泼尼松：相关毒性较小

诱导方案添加奈拉滨

• 对特定诱导方案有益
• 适用于高危T - ALL及MRD清除缓慢或不完全者
• 高危特征：ETP表型或RAS/PTEN和/或NOTCH1/FBXW7野生型分类器
• 可含维持治疗其他元素，如IT治疗
• 化疗完成后适用监测建议

Ph 阳性 B - 急性淋巴细胞白血病（Ph - POSITIVE B - ALL）治疗原则

治疗前评估

• 年龄
• 合并症
• 分子生物学特征
  • BCR::ABL1突变状态
  • MRD状态

诱导治疗方案

AYA 患者及 <65 岁无严重合并症成年人

• 首选
  • 临床试验
• 其他推荐方案
  • TKI 联合
    • Blinatumomab
    • HyperCVAD
  • 特定情况下可用
    • TKI + 皮质类固醇
    • 长春新碱 + 地塞米松 + TKI

≥65 岁成年人或有严重合并症成年人

• 首选
  • 临床试验
• 其他推荐方案
  • 低强度
    • TKI 联合
      • Blinatumomab
      • 皮质类固醇
      • 长春新碱 + 地塞米松
  • 中强度
    • TKI + mini - hyperCVD

巩固治疗方案

• Blinatumomab + TKI
• 多药治疗 + TKI
• TKI

维持治疗方案

• POMP + TKI
• 长春新碱 + 泼尼松 + TKI
• TKI 单药治疗（异基因造血干细胞移植后或之前接受过 Blinatumomab + TKI）

Ph 阳性 B - ALL 的管理

青少年患者初始治疗

• 历史预后差，现治疗改善
• 不同治疗方案效果
  • COG AALL - 0031 方案：联合伊马替尼效果好
  • EsPhALL 研究：伊马替尼联合化疗有改善趋势
  • blinatumomab 治疗：联合 TKIs 有疗效
  • TKIs 联合其他方案：有不同程度疗效

成人患者初始治疗

• 历史预后差
• 治疗方案
  • 异基因 HCT：改善生存
  • TKIs 联合方案：提高生存率
  • TKIs 联合皮质类固醇：耐受性好

Ph 阴性 B - 急性淋巴细胞白血病（Ph - NEGATIVE B - ALL）治疗原则

诱导治疗方案

AYA 无严重合并症患者

• 首选方案
  • CALGB 10403
  • DFCI ALL 方案
• AYA 及 <65 岁无严重合并症成年人其他推荐方案
  • ECOG 1910
  • HyperCVAD
  • MSKCC ALL 方案
• 仅 <65 岁无严重合并症成年人其他推荐方案
  • 伊珠单抗奥佐米星 + mini - hyperCVD

≥65 岁成年人或有严重合并症成年人

• 其他推荐方案
  • 低强度
    • POMP
  • 中强度
    • ALL - INITIAL - 1
    • ALLIANCE A041703
    • 伊珠单抗奥佐米星 + mini - hyperCVD
    • 修改的 DFCI 91 - 01 方案
    • Mini - hyperCVD
    • Mini - hyperCVD + 维奈克拉
  • 高强度
    • ECOG 1910
  • 特定情况下可用
    • ALLOLD07
    • CALGB 9111
    • EWALL
    • GMALL
    • GRAALL

巩固治疗方案

AYA 无严重合并症患者

• 首选方案
  • CALGB 10403
  • DFCI ALL 方案
• AYA 及 <65 岁无严重合并症成年人其他推荐方案
  • ECOG 1910
  • HyperCVAD
  • MSKCC ALL 方案
• 仅 <65 岁无严重合并症成年人其他推荐方案
  • 伊珠单抗奥佐米星 + mini - hyperCVD

≥65 岁成年人或有严重合并症成年人

• 其他推荐方案
  • 低强度
    • 长春新碱 + 泼尼松
    • POMP
  • 中强度
    • ALL - INITIAL - 1
    • ALLIANCE A041703
    • 伊珠单抗奥佐米星 + mini - hyperCVD
    • 修改的 DFCI 91 - 01 方案
    • Mini - hyperCVD
    • Mini - hyperCVD + 维奈克拉
  • 高强度
    • ECOG 1910
  • 特定情况下可用
    • ALLOLD07
    • CALGB 9111
    • EWALL
    • GMALL
    • GRAALL

Ph阴性B - ALL维持治疗

• POMP方案（巯嘌呤、长春新碱、甲氨蝶呤、泼尼松）
• 博纳吐单抗与POMP交替使用（适用于特定诱导方案患者）
• AYA患者和<65岁、无严重合并症、CD20阳性疾病患者（尤其<60岁）多药治疗可加用利妥昔单抗

T - ALL治疗

诱导治疗

• 无严重合并症的AYA患者
  • 一线首选方案：CALGB 10403、COG AALL 0434
  • 其他推荐方案：DFCI ALL方案、MSKCC ALL方案
• 无严重合并症的AYA患者和<65岁成人
  • 一线其他推荐方案：HyperCVAD
• <65岁无严重合并症成人
  • 一线其他推荐方案：剂量调整的GRAALL - 2014
• ≥65岁或有严重合并症成人
  • 一线和复发/难治其他推荐方案：低强度（长春新碱 + 泼尼松、POMP）、中等强度（多种方案）

巩固治疗

• 无严重合并症的AYA患者
  • 一线首选方案：CALGB 10403、COG AALL 0434
  • 其他推荐方案：DFCI ALL方案、MSKCC ALL方案
• 无严重合并症的AYA患者和<65岁成人
  • 一线其他推荐方案：HyperCVAD
• <65岁无严重合并症成人
  • 一线其他推荐方案：剂量调整的GRAALL - 2014
• ≥65岁或有严重合并症成人
  • 一线和复发/难治其他推荐方案：低强度（长春新碱 + 泼尼松、POMP）、中等强度（多种方案）

维持治疗

• 维持方案：每周甲氨蝶呤 + 每日巯嘌呤 + 每月长春新碱/泼尼松脉冲
• 特定维持方案：COG AALL 0434、HyperCVAD、剂量调整的GRAALL - 2014

巩固治疗

目的

• 消除诱导治疗后残留白血病细胞

方案特点

• 药物组合和疗程因研究和患者而异

Ph + B - ALL巩固治疗

• Blinatumomab + TKI
• 多药治疗 + TKI
• TKI

造血干细胞移植（HCT）

适用情况

• 高危特征的青少年和成人患者
• 决策因素：个体化考虑疾病情况

异基因HCT

• 高危ALL患者：PETHEMA ALL - 93试验中，高危ALL成人患者（至少满足一项高危标准）缓解后接受异基因HCT、自体HCT或单纯化疗，意向性治疗分析显示无显著优势
• 标准风险ALL患者：MRC UKALL XII/ECOG E2993研究、HOVON合作组研究表明，同胞全相合异基因HCT可降低标准风险ALL患者5年复发率，提高5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）
• 人类白细胞抗原（HLA）不相合供者（URD）移植：回顾性分析显示，URD HCT治疗高危Ph阴性ALL患者5年生存率高于单纯化疗

自体HCT

• 多项大型研究和荟萃分析显示，首次缓解期自体HCT相对于化疗无显著获益

成人Ph阴性ALL初始治疗

• HCT治疗：≥40岁成人回顾性研究显示，减低强度预处理（RIC）和清髓性预处理（MAC）异基因HCT在无白血病生存方面无显著差异

造血细胞移植（HCT）

• 是复发/难治性 ALL 唯一可能治愈的方法
• 多项研究显示 HCT 患者 OS 优于单纯化疗患者
• 缓解患者接受 HCT 预后较好

维持治疗

目的

• 预防缓解后复发

常用方案

• 每日 6 - 巯基嘌呤（6 - MP）和每周甲氨蝶呤
• 影响因素：6 - MP 生物利用度受多种因素影响

Ph + B - ALL维持治疗

• POMP + TKI
• 长春新碱 + 泼尼松 + TKI
• TKI 单药治疗（异基因造血干细胞移植后或之前接受过 Blinatumomab + TKI）

维持原则

• Ph + B - ALL TKI维持时间
• 抗代谢药剂量调整

靶向治疗药物

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

• 用于 Ph 阳性疾病

抗 CD20 单克隆抗体

• 用于 CD20 阳性 B 细胞系 ALL

嘌呤核苷类似物奈拉滨

• 用于复发/难治性 T 细胞系 ALL

Ph 阳性 B - ALL 的管理

青少年患者初始治疗

• 历史预后差，现治疗改善
• 不同治疗方案效果
  • COG AALL - 0031 方案：联合伊马替尼效果好
  • EsPhALL 研究：伊马替尼联合化疗有改善趋势
  • blinatumomab 治疗：联合 TKIs 有疗效
  • TKIs 联合其他方案：有不同程度疗效

成人患者初始治疗

• 历史预后差
• 治疗方案
  • 异基因 HCT：改善生存
  • TKIs 联合方案：提高生存率
  • TKIs 联合皮质类固醇：耐受性好

复发/难治性疾病治疗

复发/难治性疾病治疗

• 依BCR::ABL1突变谱选治疗方案
• 孤立髓外复发需全身治疗，考虑CNS预防
• 晚期复发考虑初诊方案
• 异基因HCT作用不明，达二次缓解且未行过HCT者建议巩固性HCT
• 异基因HCT后复发可考虑二次异基因HCT和/或供者淋巴细胞输注

复发或难治Ph阳性B - ALL

• 其他推荐方案：TKI（多种）、Asciminib + 达沙替尼、博纳吐单抗 ± TKI、奥加伊妥珠单抗 ± TKI、Tisagenlecleucel、Brexucabtagene autoleucel、Obecabtagene autoleucel，TKIs耐药的Ph阳性B - ALL可考虑Ph阴性B - ALL方案

复发或难治Ph阴性B - ALL

• 首选方案：博纳吐单抗（CD19抗原导向）± 多药治疗、奥加伊妥珠单抗（CD22抗原导向）、Tisagenlecleucel、Brexucabtagene autoleucel、Obecabtagene autoleucel
• 其他推荐方案：多种方案

复发费城染色体阴性 ALL 的治疗

复发情况与预后

• 约 20%儿童 ALL 患者复发，复发后仅约 30%患者长期缓解
• 早期复发、年龄 > 10 岁、诊断时合并中枢神经系统（CNS）疾病、男性、T 细胞谱系疾病是复发后生存降低的独立预测因素
• 早期骨髓复发和早期孤立髓外复发患者 EFS 和 OS 短
• 复发后中位 OS 4.5 - 6 个月，5 年 OS 率 7% - 10%，20% - 30%患者二次缓解
• 年轻、首次缓解期 > 2 年患者预后较好

治疗方法

• Blinatumomab：治疗复发/难治性 B 前体 ALL 患者 CR 率高；与标准化疗相比，延长患者 OS；常见不良反应为 CNS 事件和细胞因子释放综合征（CRS）
• Inotuzumab Ozogamicin：联合低强度化疗治疗复发/难治性 B - ALL 患者有效；降低 InO 剂量和添加 blinatumomab 可减少 SOS 发生，改善预后；首次复发患者预后优于二次及以上复发患者
• CAR T 细胞治疗：利用患者自身 T 细胞靶向肿瘤；多种 CAR 构建体治疗复发/难治性 ALL 有效；CTL019 治疗儿童和年轻成人复发/难治性 B - ALL 可治愈部分患者；KTE - X19 治疗成人复发/难治性 B - ALL 有效，安全性可管理

中枢神经系统（CNS）预防与治疗

目的

• 清除CNS白血病细胞，防CNS疾病或复发

CNS评估

• 适时LP，建议IT治疗与初始LP同时进行

CNS状态分类

• CNS - 1、CNS - 2、CNS - 3

所有ALL患者应接受CNS预防

CNS治疗

• 含颅脑照射、IT治疗、全身化疗
• 孤立CNS复发需充分全身治疗

特殊情况处理

CNS复发

• 伊马替尼穿透血脑屏障能力差
• 达沙替尼CNS穿透性较好
• 鞘内注射治疗±颅脑照射

髓外受累评估与治疗

目的

• CNS预防/治疗目的：清除CNS白血病细胞，防CNS疾病或复发
• CNS评估：适时LP，建议IT治疗与初始LP同时进行
• CNS状态分类：CNS - 1、CNS - 2、CNS - 3
• 所有ALL患者应接受CNS预防
• CNS治疗：含颅脑照射、IT治疗、全身化疗
• 孤立CNS复发需充分全身治疗
• 睾丸疾病未缓解者考虑放疗

睾丸疾病

• 未缓解者考虑放疗

髓外受累评估和治疗

• 治疗建议修改，参考ALL - B

淋巴母细胞淋巴瘤管理

• 用ALL样方案治疗
• 常用CHOP或Hyper - CVAD方案
• 部分患者可能需要HCT

家族性遗传改变

• 遗传易感性受关注，部分儿童携带胚系癌症易感基因突变
• 特定患者考虑遗传咨询、胚系组织检测及家属服务
• 遗传形式影响HCT供者和方案选择，移植前评估胚系ALL易感突变重要

支持治疗原则

最佳支持治疗

• 感染控制
• 急性TLS处理
• 特定药物毒性管理
• 门冬酰胺酶毒性管理
• 甲氨蝶呤和葡卡瑞滨酶使用
• 类固醇管理
  • 急性副作用：控制血糖、处理精神症状、考虑药物联用
  • 长期副作用：关注骨坏死，必要时检查和调整用药
• 输血：产品需白细胞过滤/辐照
• G - CSF使用
• 高白细胞血症处理
• 止吐药使用
• 胃肠管理
• 营养支持
• 疼痛姑息治疗

特定药物毒性管理

伊诺妥珠单抗奥佐米星

• 高原始细胞计数者考虑细胞减灭
• 常见骨髓抑制，需预防性抗菌
• 监测肝功能，高风险者防SOS，必要时用熊去氧胆酸和去纤苷

blinatumomab

• 高原始细胞计数者考虑细胞减灭
• 监测CRS和神经毒性，严重时处理

替沙格韦单抗等

• 管理严重CRS和神经毒性
• 考虑预防性抗癫痫药
• 处理严重中性粒细胞减少等

门冬酰胺酶毒性管理

• 仅在专业中心使用，密切监测过敏反应
• 三种剂型：PEG、Cal - PEG、ERW - rywn
• 剂量建议：PEG或Cal - PEG不超一瓶
• 各毒性处理：过敏、胰腺炎、出血、血栓、高血糖等

胰腺炎、脑血栓等处理建议修改；新增低纤维蛋白原血症章节

• 参考ALL - C

Supportive Care for Patients with ALL

• General measures
  • Antiemetics, blood product transfusions, nutritional support
  • Gastroenterology support, pain management, infection prevention
  • TLS prophylaxis
• Agent - specific toxicities
  • Steroids: Hyperglycemia, peptic ulceration, avascular necrosis
  • Asparaginase: Hypersensitivity, hyperglycemia, coagulopathy

NCCN Recommendations for Supportive Care

• Antiemetic support
  • Use serotonin receptor antagonists, avoid routine corticosteroids
• Nutritional support: For > 10% weight loss
• Bowel movement: Consider regimens for vincristine users
• Transfusion support: Use irradiated blood products
• Growth factor support: During myelosuppressive therapy
• Infection management
  • Monitor for infections, manage febrile neutropenia
  • Follow NCCN infection guidelines
• Methotrexate toxicity
  • Use glucarpidase and leucovorin for rescue
  • Hold TMP/SMX during high - dose methotrexate
• TLS management
  • Follow NCCN TLS guidelines
  • Prophylaxis with hydration, alkalinization, allopurinol/rasburicase
• Leukostasis: Treat as medical emergency, consider leukapheresis

特殊治疗相关毒性

T细胞和CAR T细胞激活

• 伴随严重CRS、神经毒性和感染风险
• CRS临床特征为高热、低血压、心动过速和缺氧
• ICANS包括谵妄、失语、头痛、震颤、局灶性缺陷和脑水肿
• 评估CRS和ICANS严重程度用ASTCT共识标准
• 托珠单抗和皮质类固醇是治疗基石

其他治疗毒性

• 奈拉滨：神经毒性、骨髓抑制等
• 氯法拉滨：肝毒性、发热、感染等

皮质类固醇的毒性及管理

常见治疗方案应用

• 是ALL诱导方案核心成分
• 常用于巩固和/或维持方案

急性副作用及处理

• 高血糖和类固醇性糖尿病
  • 监测血糖控制，降低感染并发症风险
• 消化性溃疡和消化不良症状
  • 考虑使用组胺 - 2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂
• 药物相互作用
  • 质子泵抑制剂与甲氨蝶呤联用时需注意
• 神经精神并发症
  • 罕见，可考虑使用抗精神病药物

长期副作用 - 骨坏死

• 好发部位及人群
  • 常影响负重关节，青少年发病率较高
• 相关研究结果
  • 不同研究显示年龄、地塞米松剂量等与骨坏死风险相关
• 监测与处理
  • 监测维生素 D 和钙水平，定期影像学评估
  • 严重时考虑停用类固醇

InO治疗的毒性及管理

肝毒性监测

• 密切监测肝酶，尤其是胆红素

肝静脉闭塞病（SOS）预防与治疗

• 可考虑使用熊去氧胆酸预防
• 发生 SOS 时可考虑使用去纤苷治疗

免疫治疗相关毒性管理

细胞因子释放综合征（CRS）

• 监测 blinatumomab 和 tisagenlecleucel 治疗患者
• 考虑使用托珠单抗治疗

神经毒性

• 监测相关症状
• tisagenlecleucel 输注后首月可考虑预防性使用抗癫痫药物
• IT 化疗与神经毒性关系研究结果

门冬酰胺酶的毒性及管理

临床应用及监测

• 是 ALL 方案核心成分，用于 Ph 阴性疾病
• 输注期间及后密切监测过敏反应

制剂类型

• PEG
• calaspargase pegol - mknl（cal - PEG）
• asparaginase Erwinia chrysanthemi（recombinant） - rywn（ERW - rywn）

过敏反应处理

• 轻度反应
  • 可继续使用，考虑抗过敏预处理，建议治疗药物监测
• 严重反应
  • 永久停用致病的门冬酰胺酶

其他毒性

• 胰腺炎、肝毒性、凝血功能障碍
• 参考相关指南进行管理

疼痛管理

• 适用于各阶段癌症患者
• 参考 NCCN 成人癌症疼痛指南

疗效评估与监测

疗效标准

• 骨髓和外周血：CR、CRi、CRh、难治、进展、复发标准
• CNS疾病：缓解和复发标准
• 淋巴瘤髓外疾病：CR、PR、PD、无反应、复发标准

监测

• 治疗后定期监测
• 不同阶段监测项目不同
• 有相关生存指南参考

监测时间修改

• 参考ALL - 7

特殊情况说明

• ≥65 岁成年人治疗获益但相关发病率和死亡率高，应个体化评估
• 治疗强度决策需评估合并症、体能状态等
• 特定药物相关说明
  • TKI 可选药物及使用注意事项
  • 博纳吐单抗使用前需细胞减灭
  • 培门冬酶等药物剂量调整
• 对大肠杆菌来源的天冬酰胺酶过敏，可用 ERW - rywn 替代
• AYA 部分年龄段可用 Cal - PEG 替代 PEG 以维持天冬酰胺酶活性
• 所有方案包含中枢神经系统预防（全身治疗和/或鞘内治疗）

化疗方案

CCG - 1961方案

• 适用人群：高白细胞计数（≥50×10⁹/L）的1 - 9岁儿童或10 - 21岁儿童及青少年
• 治疗效果：诱导治疗快速早期反应患者中，强化诱导后强化治疗组5年无事件生存率（EFS）和OS显著高于标准强度组；青少年患者（16 - 21岁）5年EFS和OS分别为71.5%和77.5%

COG AALL0232方案

• 适用人群：1 - 30岁高危B - ALL患者
• 治疗效果：大剂量甲氨蝶呤组5年EFS优于Capizzi递增剂量甲氨蝶呤加培门冬酶（PEG）组；地塞米松在<10岁患者诱导期效果更好，但≥10岁患者发生骨坏死风险更高

PETHEMA ALL - 96方案

• 适用人群：标准风险Ph阴性ALL的青少年（15 - 18岁）和年轻成人（19 - 30岁）
• 治疗效果：整个患者队列6年EFS和OS分别为61%和69%；诱导治疗反应缓慢是EFS和OS不良的唯一相关因素

DFCI ALL方案

• 适用人群：18 - 50岁未治疗ALL患者，20%为Ph阳性疾病
• 治疗效果：可评估患者2年EFS和OS分别为72.5%和77%；Ph阴性ALL患者4年DFS和OS分别为71%和70%

GRAALL - 2005方案

• 适用人群：Ph阴性ALL的青少年和成人
• 治疗效果：42个月EFS和OS分别为55%和60%；年龄>45岁患者生存结局较差；利妥昔单抗组2年EFS优于对照组

USC/MSKCC ALL方案

• 适用人群：18 - 60岁新诊断ALL患者
• 治疗效果：7年OS为51%，7年DFS为58%；调整剂量以减少毒性

CALGB 10403方案

• 适用人群：Ph阴性ALL的青少年和年轻成人
• 治疗效果：295例可评估患者中位EFS为78.1个月，3年EFS率为59%，3年OS率为73%；诱导后微小残留病（MRD）阳性、Ph样基因表达特征和肥胖与治疗结局较差相关

COG AALL0434方案

• 适用人群：T - ALL患者
• 治疗效果：奈拉滨安全性良好；T - ALL患者中，奈拉滨组4年DFS优于未用组；递增剂量甲氨蝶呤联合强化BFM化疗可改善T - ALL患者DFS和OS

Hyper - CVAD方案

• 适用人群：成人ALL患者
• 治疗效果：所有患者中位OS为32个月，5年OS率为38%；Ph阴性ALL患者5年OS率为42%；≥60岁患者预后较差
• 联合治疗：Hyper - CVAD联合利妥昔单抗可改善CD20阳性Ph阴性B系ALL患者CR持续时间和OS；Hyper - CVAD序贯blinatumomab治疗Ph阴性B - ALL患者3年无复发生存率（RFS）为73%

Linker 4 - 药物方案

• 适用人群：青少年和成人ALL患者，16%为Ph阳性
• 治疗效果：所有患者5年EFS和OS分别为48%和47%；无高危特征患者5年EFS为60%

USC/MSKCC ALL 方案

• 研究纳入青少年和成人患者
• 详见青少年费城染色体阴性 ALL 患者初始治疗部分

Linker 4 - 药物方案

• 研究纳入青少年和成人患者
• 一项 II 期研究中，Wieduwilt 等在成人 ALL 或淋巴母细胞淋巴瘤患者中强化该方案，ALL 完全缓解（CR）率 88%
• 费城染色体阴性 B - ALL CR 率 86%，费城染色体阳性 B - ALL CR 率 88%
• 中位随访 32 个月，2 年和 3 年无事件生存（EFS）率 59%

MRC UKALL XII/ECOG E2993 方案

• 青少年和成人新诊断患者接受诱导治疗
• 缓解患者接受强化治疗
• < 50 岁且有 HLA 相合同胞供者行异基因造血干细胞移植（HCT）
• 费城染色体阴性疾病分标准风险和高风险组
• 费城染色体阴性 ALL 患者 5 年总生存（OS）率 41%
• T - ALL 患者 5 年 OS 率 48%，有匹配同胞供者患者 OS 率改善至 61%

Hyper - CVAD 方案

• 研究纳入青少年和成人患者
• 一项 MDACC 的 II 期研究在≥ 60 岁费城染色体阴性 B - ALL 患者中评估该方案，5 年无进展生存（PFS）率 44%
• 最常见 3 - 4 级事件为血液学事件，8%患者发生肝静脉闭塞病（SOS），4 例死亡

Inotuzumab Ozogamicin（InO）方案

• 联合低强度化疗（mini - hyper - CVD）治疗老年费城染色体阴性 ALL 患者，2 年 PFS 率 59%
• 常见 3 - 4 级不良事件有血小板减少、感染和高血糖，8%患者发生 SOS
• InO 单药治疗 B 细胞 ALL 伴微小残留病（MRD）阳性患者，2 年无复发生存（RFS）率 54%，OS 率 60%，8%患者发生 SOS
• InO 联合地塞米松治疗≥ 55 岁费城染色体阴性 B - ALL 患者，1 年 EFS 率 88%，OS 率 91%，3 年 EFS 率 55%，OS 率 73%
• InO 诱导后 blinatumomab 巩固治疗≥ 60 岁费城染色体阴性 B - ALL 患者，诱导 InO 疗程累积 CR 率 85%，blinatumomab 巩固阶段 CR 率 97%，1 年 EFS 率 75%，OS 率 84%

GRAALL - SA1 方案

• 比较聚乙二醇化脂质体多柔比星（Peg - Dox）和持续输注多柔比星（CI - Dox）在≥ 55 岁 ALL 患者中的疗效和毒性
• Peg - Dox 组毒性和感染减少，但无生存获益

GMALL 方案

• 评估中等强度方案在 55 - 85 岁费城染色体阴性 ALL 患者中的疗效
• 总 CR 率 76%
• 5 年 OS 率 23%
• ECOG 体能状态评分（ECOGb）≥ 2 患者诱导死亡率高
• 天然大肠杆菌天冬酰胺酶和聚乙二醇天冬酰胺酶巩固治疗可行且耐受性好

PETHEMA 方案

• 治疗 56 - 79 岁费城染色体阴性 ALL 患者
• CR 率 74%，早期死亡率 13%
• 中位无病生存（DFS）8 个月，中位 OS 12 个月

改良 DFCI 91 - 01 方案

• 治疗新诊断成人 ALL 患者
• 费城染色体阴性疾病患者 CR 率 71%
• 诱导死亡率 20%，原发难治率 9%
• 缓解患者 DFS 率 57.4%，5 年 OS 率 40.5%

低强度化疗和皮质类固醇

• 适用于老年且有多种合并症的 ALL 患者
• 可缓解症状、延长生存，但难以治愈
• 需要针对该人群的临床试验

Blinatumomab 方案

• 研究纳入青少年和成人患者
• ECOG - ACRIN E1910 试验中，blinatumomab 改善费城染色体阴性 B - ALL 患者 OS
• 2024 年 6 月，FDA 扩大 blinatumomab 批准范围